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发布日期:2019-10-17

从公元前1600年,人类首次记录癌症,到现在,几千年过去了,我们对癌症的了解越来越多。有些癌症,总体上来说侵袭性低、患者预后好,比如前列腺癌,5年生存率能够达到90%以上,但也有些癌症几乎完全相反,比如,胶质母细胞瘤。

胶质母细胞瘤(gbm)是中枢神经系统肿瘤中恶性程度最高的一种,患者确诊后的平均生存期约为14-15个月[1]5年生存率更是只有5%[2]。(同样是癌症,怎么你杀伤力这么大?!)

图片来源:pixabay.com

虽然靶向治疗和免疫治疗都不断地有新的成果出现,但是由于gbm的肿瘤微环境中存在很强的免疫抑制,即使是通过免疫治疗激活了免疫细胞,对肿瘤的杀伤也十分有限。所以,目前gbm的标准治疗还是手术切除和适形放疗,加上以替莫唑胺为主的化疗[3]

有人可能会问,免疫治疗不行,那靶向治疗也没得可用吗?说起来,确实是有的,就是抗血管生成药物,贝伐珠单抗。然而几项大规模的临床试验都发现,在标准治疗的基础上联用贝伐珠单抗,并不能延长患者的总生存期[4-6]

可选择的治疗药物少,效果也不算好,这就已经够让人绝望的了,再加上,即使对药物响应良好,疾病稳定,但几乎所有的gbm患者都逃不过复发,复发之后,无进展生存期和总生存期更是急剧缩短[7]

难道我们就对这个大魔头束手无策了吗?那倒也不是,这个现状在近年来得到了改善,因为ttfields交变电场治疗的出现。

插画:王爽

虽然这个疗法听着很玄乎,但是人家可是早在2011年就被fda批准用于复发性恶性脑胶质瘤的治疗了。而且仅仅2年后,就被写入了nccn指南。2015年,fda又批准它用于22岁以上新诊断的gbm患者。再到2018年,nccn指南则一举将电场治疗提升为新诊断的gbm治疗的1类推荐,身体状况较好,kps评分≥60的患者都可以使用ttfields

受到权威指南推荐,背负大家希望的ttfields当然有它的科学依据,它利用中频电场,主要通过两种方式杀死癌细胞。

第一种是在癌细胞分裂的中期,电场影响纺锤体微管的形成,导致染色体分离异常,使癌细胞无法分裂直至凋亡;第二种则是在癌细胞分裂末期,电场将电荷推向分裂细胞颈部,破坏癌细胞结构,最终导致细胞死亡[8]

细胞在电场中(图片来源:novocure.com

在对参与了ttfields研发的moshegiladi博士的采访中,giladi博士表示,虽然癌细胞与普通细胞的本质都是细胞,但是肿瘤电场治疗的发明者yorampalti教授敏锐地意识到,它们两者间最大的不同就是,普通细胞不会像癌细胞一样疯狂分裂增殖,再加上对正常细胞产生影响的电场频率与癌细胞也相差很多,所以,ttfields就这样成为了对正常细胞的伤害很小、对癌细胞打击很大的新型疗法。

原理知道了,那到底怎么治呢?把人整个放进一个电场里?还是像做ct一样?都不是的,对于gbm患者来说,ttfields应该等于一顶帽子一个背包

这也是ttfields的两个主要组成部分,帽子由四块绷带组成,绷带内侧是换能器阵列,将电场引入大脑,患者使用的时候将它们裹在头上就可以。换能器阵列虽然不是很显眼,但还是能看出来的,如果想更好看一点,戴上帽子、假发,或是围巾也是可以的。

至于“背包”,首先它是真的有一个背包,然后包里可以装预先设置好频率的电场发生器、插入式电源、便携式电池、电池架、电池充电器,还有连接用的电线。

2ttfields的组件(图片来源:novocure.com

如果在家里,或者是去朋友家做客的话,可以带插入式电源,而如果是出门玩,就可以选择便携式电池。整个装置的重量一共才1.2kg[9],和我们日常背包的重量也差不多,对于患者来说还是比较轻便的。

不过,这已经是改良过的2代版本了,1代版本的电池比2代个头大,重量重,一套的总重量为2.7kg,足比2代要重上1.5kg[9]5斤多的设备背起来确实是不小的负担。

一项小型试验的结果也表明,患者从1ttfields更换到2代后,对治疗的依从性明显提高,操作错误导致的警报提醒次数也减少了。根据患者的自我报告,他们普遍觉得2ttfields在外出时携带更加方便,而且设备内部风扇产生的噪音更小,让他们的睡眠质量得以改善[10]

听起来似乎很简单的样子,不过,也不是说患者确诊了gbm之后就可以随意买一套带上。因为,帽子如何放置在头上是有讲究的,对疗效影响很大。

对于新诊断为gbm的患者,研究人员建议在手术和(或)同步放化疗完成后几周进行mri,根据mri影像中患者的头型、肿瘤的位置和大小变化这些数据,通过配套软件系统来汇总分析,建立一个与患者情况相同的虚拟头部模型,然后模拟出一个能最大限度控制肿瘤生长,最适合患者的个性化帽子佩戴方式”[11]

头部模型,换能器阵列和模拟肿瘤治疗区域的电场分布及强度[9]

对于复发性gbm患者来说,步骤也是类似,只不过要先确定复发肿瘤最活跃的肿瘤细胞的区域范围,而且对于之前接受过抗血管生成药物治疗的患者,还要格外注意他们是否有一些治疗后遗症,例如高血压和血栓,避免电场产生刺激[11]

说了这么多,不知道大家getttfields的神奇之处了吗~当然,除了装置本身,ttfields能成为独挑第四种抗癌新技术大梁,被指南推荐的治疗方法,还是因为它能够让患者有生存期的获益。

两项早期的小型试验分别在对替莫唑胺有抗性的复发性gbm患者[12]和新诊断的gbm患者[13]中进行。在复发性gbm中,同类患者的历史对照中位总生存期(os)为29.3周,而试验中10名使用了ttfields的患者达到了62.2周。

新诊断gbm患者的试验结果也是类似,仅使用替莫唑胺治疗的患者历史对照中位os14.7个月,试验中同时配合ttfields的患者,则超过了39个月!

佩戴ttfields的患者(图片来源:novocure.com

在之后的一项关键的iii期随机对照试验中,接受ttfields治疗的复发性gbm患者中位os6.6个月,接受化疗的患者则为6.0个月,两组患者的1年生存率均为20%ttfields组患者的严重不良事件发生率更低(6%vs.16%),认知和情绪的改善更明显,生活质量更好[14]。基于此,ttfields获得了fda2011年的首次批准。

与临床试验结果相比,ttfields的真实世界数据居然还要好得多,在美国2011-2013年间登记在案的457名复发性gbm患者中,中位os9.6个月,1年和2年的存活率都是临床试验结果的2倍多(1年:44%vs.20%2年:30%vs.9%[15]

相对于情况更复杂,病情更凶险的复发性患者来说,初次诊断的患者,临床试验中不同治疗组的结果对比就更明显了。

2015年,一项iii期试验结果发表在jama杂志上,共有695名患者参与了试验,他们以2:1的比例接受ttfields与化疗联合治疗,或是化疗单独治疗。在前315名患者达到最短18个月随访期时,由于试验结果已经足够说明ttfields的有效性和安全性,这项试验被提前终止了。

与单独化疗相比,联用ttfields将患者的中位os15.6个月提高到了20.5个月[16]。随之而来的,当然是fda的第二次批准。

到了2017年年底的时候,研究人员又发表了完整的随访期数据[17],与中期分析结果类似,联合治疗组的中位os达到20.9个月,长于化疗组的16个月。2年生存率从31%上升到43%5年生存率更是从5%一跃升至13%。联合治疗组的死亡风险比单独化疗组要低37%。研究人员们上一次发现gbm患者生存率有如此明显的提升,还是10多年前,联合使用放化疗的时候。

jama为研究结果所配的视频截图

在试验中,患者们被要求每天佩戴ttfields的时间在18个小时以上(依从性≥75%*24小时),而之后的一项分析显示,每天佩戴时间越长,患者们的生存获益或许就更多!在分析中,依从性>90%,也就是佩戴时间超过21.6小时的患者,中位生存期能够达到24.9个月,5年生存率29.3%[18]

再看今年刚刚结束的第十六届亚洲神经肿瘤大会(asno)年会,在会议上,研究人员公布了ttfields联合化疗用于新诊断gbm患者的全球iii期临床试验中,亚洲(韩国)人群亚组的分析数据[19]

与单独化疗相比,联合ttfields不仅让患者的中位无进展生存期和总生存期都显著延长(6.2vs.4.2个月;27.2vs.15.2个月),而且不良反应的发生率还更低。从生存率上来看,联合治疗组一年和两年生存率分别为95.6%60%,远高于单独化疗组的73%30%。这说明,无论是患者自身,还是整个患者群体,接受ttfields治疗都会有更多的获益。

与整个全球试验的全体患者相比,从这个分析中,可以看出亚洲患者有能够从ttfields治疗中获益更多的趋势(全体中位总生存期20.9vs.16.0个月;韩国患者中位总生存期:27.2vs.15.2个月)。

一系列研究都显示了ttfields带给gbm患者的新的希望,去年,ttfields已经在中国香港地区获批上市,目前在大陆地区也被授予了创新医疗器械资格,递交了上市申请,中国的gbm患者或许也将在不久的将来迎来新的疗法。

图片来源:pixabay.com

除此之外,今年的5月,fda还批准了ttfields联合化疗作为不可切除的,局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤的一线治疗方案,这也是15年来,fda首次批准的间皮瘤新疗法[20]

算起来,ttfields已经上市了近10年了。现在,除了gbm,它还在其他的癌种中进行着探索。比如说,联合化疗治疗胰腺癌和卵巢癌、联合化疗或免疫检查点抑制剂治疗肺癌,以及联合放疗治疗非小细胞肺癌的脑转移。不但如此,它也搭上了现在大火的免疫治疗的顺风车,在早期研究中,研究人员发现它与pd-1抑制剂联用,有更强的抗肿瘤作用[21,22]

根据giladi博士的介绍,除了扩大适应症之外,他们还在继续深入研究电场治疗作用原理,希望能够提升治疗效果,找到最佳的治疗组合,举例来说,像在亚洲人群中,与放疗后相比,在放疗过程中使用电场治疗,疗效要更好一些。而且,作为一种医疗器械,研发人员还尝试对设备本身进行改进,通过放大器增加电场强度,提升疗效。

总的来说,ttfields作为一支潜力股,还有很多能做的,相信在未来,这个第四种抗癌新技术或许还会带给我们更多的惊喜。

(来源于: 奇点糕奇点网)