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发布日期:2019-11-14

癌蛋白kras的突变发生于约25%的癌症病例中,且与极差的疾病预后有关,因此,科学家们认为,阻断kras信号是一种潜在的抗癌途径。然而,先前几十年的研究证明,该蛋白可能是一种无成药性的靶点,因为,它的表面除了一个gtp结合口袋,其它部分非常光滑,因此,药物研发人员很难在其表面找到小分子候选药物的立足点(结合口袋)。

知识卡:在细胞内,kras与鸟苷二磷酸(gdp)结合时处于失活状态,与鸟苷三磷酸(gtp)结合时处于激活状态,而kras的异常激活与多种癌症密切相关。

不过,大约在10年前,研究人员发现,kras实际上比想象得更具靶向性,这使得研发靶向kras的药物取得了突破性的进展。如表1所示,至少有5kras调节剂处于临床开发阶段。其中,amg 510mrtx849以及jnj74699157/ars-3248这三种候选药物仅靶向krasg12c突变体(kras-g12c),而bi1701963(通过与sos1结合来抑制kras)和mrna-5671(靶向kras蛋白的一种癌症疫苗)有着不同的作用机制,可能在更广泛的人群中发挥作用。

知识卡:kras的失活与激活受两类因子的调节:1)鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef,如sos蛋白),这类蛋白催化krasgtp的结合,从而促进kras的激活;2gtp酶激活蛋白(gtpase-activatingproteinsgaps),这类蛋白能够促进与kras结合的gtp水解成为gdp,从而抑制kras的激活。


数据来源:nature reviews drug discovery

一、kras-g12c抑制剂

总体来说,kras抑制剂的进展与业界对通过共价相互作用与靶点结合的小分子药物的兴趣的提升紧密相关。先前很长一段时间,药物研发人员一直避免使用共价结合剂,因为他们担心这种混杂且不可逆的结合可能产生脱靶毒性。然而,随着egfr抑制剂afatinibbtk抑制剂ibrutinib等候选药物证实这种毒性是可控的,许多公司也开始探索这种共价结合剂是否也能适用于其它靶点。

加州大学旧金山分校的化学生物学家kevan shoka很早就发现了开发kras共价结合剂的可能性。因为,他们发现,kras-g12c突变体的特征是新引入一个半胱氨酸,而这种亲核氨基酸很容易形成共价键,如果一类小分子可共价结合kras-g12c突变体中的半胱氨酸,那么,它们就有望用于治疗携带这类kras突变的患者。

知识卡:g12c突变是最常见的kras突变之一,具体指kras 12位的甘氨酸(glycine)突变为半胱氨酸(cysteine)。该突变存在于约13%的肺腺癌中,3%的结直肠癌中以及2%的其它实体瘤中。其它常见的kras突变包括g12dg12v,它们在结直肠癌和胰腺癌中表达水平很高。

2013年,在一篇nature论文中[1]shokat首次报道了利用小分子共价结合kras-g12c突变体的可行性(为了获得这类分子,其团队坚持了6年的筛选)。通过晶体学分析,shokat等发现,共价化合物可与kras上先前未被发现的开关-ii口袋switch-ii pocket)结合。

三大候选药物

这一发现立即引起了轰动。之后,shokat与人联合创办的araxes pharma的子公司wellspring biosciences证实,shokat所鉴定的这一化合物的改良版本可缩小被移植了携带kras-g12c突变的人类肿瘤的小鼠的肿瘤。不久后,araxes与强生旗下的janssen达成合作,致力于将这一候选药物(前文提到的jnj74699157/ars-3248)推进临床试验。

araxes取得进展的同时,制药巨头amgen也有了重要收获。通过与carmot therapeutics合作,他们很早就发现,一些共价结合化合物甚至可以打开开关-ii口袋盖子lid)上的一个神秘口袋

“这是我们的一个关键发现。打开这一神秘口袋可能为候选分子带来更多潜在的结合位点。”amgen研究副总裁margaret chu-moyer说。(2017年,shokat及其同事在cell chemical biology杂志上报道了他们发现的同一个神秘口袋”[2]

20188月,amgen首个kras-g12c抑制剂(amg510)进入临床研究,几个月后(20191月),竞争对手miratitherapeuticskras-g12c抑制剂mrtx849也开始人体试验,araxesjanssenjnj-74699157在今年7月紧随其后。

amgen公司不久前(9月)在esmo上公布了amg 510 i/ii试验的初步数据。13例接受amg 510治疗的nsclc患者中,有7例(54%)患者获得了部分缓解,肿瘤体积变小;其他6例患者接受治疗后病情稳定。此外,患者似乎对amg 510耐受良好,迄今为止未显示剂量限制毒性。目前,多例患者已经接受amg 510治疗超过6个月。

amgen肿瘤开发负责人gregfriberg认为,由于参与该试验的nsclc患者病情都已恶化,且amg 510平均是他们的四线治疗,因此,这些初步数据提示,这一kras-g12c抑制剂响应持久性良好。

不过,amgen针对结直肠癌患者的试验的早期结果不算亮眼12例接受治疗的患者仅1(8%)部分缓解,剩余10例患者病情稳定。friberg表示,不同癌种中amg 510疗效的差异可能反应了在不同疾病中,kras-g12c通路起着略微不同的作用。

mirati公司在10月于aacr-nci-eortc会议以及cancer discovery杂志上[3]公布了mrtx849相关的数据。6例可评估的nsclc患者中,3(50%)达部分缓解;4例结直肠癌患者中,1(25%)达部分缓解。

联合治疗

除了单药治疗,开发者们也已在研究基于kras-g12c抑制剂的联合治疗。比如,安进正在研究amg 510pd-1抗体pembrolizumab的联合。在1030日发表于nature上的一篇论文中[4],相关研究者证实,10只接受这种联合策略治疗的小鼠中有9只肿瘤永久消失了。此外,被“amg 510 pembrolizumab”治愈的小鼠之后还拥有了排斥kras-g12d肿瘤的能力,表明这种联合治疗可能会驱动一种获得性免疫反应。

目前,amgen已经在nsclc患者中测试这一联合治疗策略,且计划在今年年底在结直肠癌患者中进行测试。mirati也计划将mrtx849pembrolizumab联用。

pd-1抗体,shp2抑制剂是kras-g12c抑制剂开发商为它们寻找的另一联合伙伴shp2是一种磷酸酶,与kras的激活-失活机制有关。本月初,安进刚刚与一家名为revolution medicines的公司达成合作,获得其实验性shp2抑制剂rmc-4630,不过,调查“amg 510 rmc-4630”的试验何时开始尚未披露。mirati此前已与诺华达成合作,开发“shp2抑制剂tno155 mrtx849”组合疗法,相关i/ii期试验计划在2020年进行。

其它在研的组合策略包括“kras-g12c抑制剂 cdk4抑制剂。利用全基因组crispr干扰筛选,shokat团队最近发现,当kras被抑制时,cdk4是那些对细胞生存至关重要的基因之一。他希望,调查这一组合策略的试验尽快开始。

二、靶向其它kras突变体

除了kras-g12c抑制剂,业界在开发针对其它kras突变的药物方面也取得了重要进展。其中,名为modernatherapeutics的公司正在与默沙东合作,开发一种mrna癌症疫苗(表1及前文提到的mrna-5671),使其能够在体内制造抗原,以启动t细胞寻找和破坏表达四种关键kras突变体(g12cg12dg12vg13c)的细胞。

在一项i期试验中,moderna和默沙东正在携带kras突变或转移性的nsclc、结直肠癌或胰腺癌患者中测试mrna-5671单药治疗和“mrna-5671 pembrolizumab联合治疗的潜力。

此外,如表1所示,mirati 计划于2020年开展向fda递交g12d抑制剂 ind申请所需的研究。

三、间接抑制kras

针对泛kraspan-kras)的药物在近期也取得了令人兴奋的进展。10月末,勃林格殷格翰(bi)宣布,其首个泛kras抑制剂bi1701963进入临床开发阶段。bi1701963靶向的是sos1蛋白,该蛋白可促进kras的激活。临床前研究表明,这种高度特异性的sos1抑制剂可降低细胞和动物模型中kras-gtp水平和mapk信号。所有的早期迹象均表明,bi1701963kras激活突变有广泛的抑制作用。

krasgtp结合时处于开启状态,与gdp结合时处于关闭状态,其构象在不同状态时有所不同,这种不同调节了其结合伙伴的能力,如sos1pi3kraf以及gaps.(图片来源:nature reviews drug discovery

“与kras-g12c抑制剂不同,sos1抑制剂类化合物阻断的是sos1-kras的相互作用,因而与kras是何种突变无关。”bi癌症研究负责人norbert kraut解释道。

不过,bi已发现,sos1抑制剂单药治疗效果并不突出,只能让肿瘤停滞,而不能杀伤肿瘤。为了获得肿瘤细胞杀死活性,他们必须将bi1701963mek抑制剂(trametinib)联合使用。公司期望,这种联合策略可提高疗效,并潜在的延缓适应性耐药的出现。

bi外,今年2月,在一篇pnas论文中[5], 拜耳也宣布,其发现了一款选择性抑制kras-sos1相互作用的sos1结合物。据称,公司正在研发sos1抑制剂,但尚未公布任何研发时间表。

四、未来其它可能性

最后,值得一提的是,除间接抑制krassos1抑制剂bi1701963外,bi手中还有另一款与kras上被新鉴定出的口袋——开关i/ii口袋(switch i/ii pocket[6]结合的小分子bi-2852。研究表明,这一新发现的口袋有望为阻断kras与其所有激活伙伴activatingpartners)、效应蛋白和失活蛋白的相互作用带来可能。bi正在积极推进结合这一口袋的化合物的研发。

鉴于过去几十年制药界对靶向kras的强烈渴望,相信这些新口袋的发现将进一步助长kras药物的研发热潮。

小结

领域:kras

杂志:nature reviews drug discovery

亮点:最近两年,直接或间接靶向kras的药物的研发取得了突破进展。目前,至少有5kras调节剂处于临床开发阶段,包括三种kras-g12c突变体抑制剂,一种mrna癌种疫苗以及一种sos1抑制剂。最新发表在nature reviews drug discovery上的一篇文章详细总结了kras领域的近期进展,并分析了目前的竞争格局。amgenmiratiaraxes/janssenmoderna 以及bi等公司处于领先地位。

相关论文:

[1] jonathan m. ostrem et al. k-ras(g12c)inhibitorsallosterically control gtp affinity and effector interactions. nature2013.

[2] daniel r. gentile et al. ras binderinduces a modified switch-ii pocket in gtp and gdp states. cell chemicalbiology(2017).

[3] james g. christensen et al. the krasg12cinhibitor, mrtx849, provides insight toward therapeutic susceptibility of krasmutant cancers in mouse models and patients. cancer discovery(2019).

[4] jude canon et al. the clinicalkras(g12c) inhibitor amg 510 drives anti-tumour immunity. nature2019.

[5] roman c. hillig et al. discovery ofpotent sos1 inhibitors that block ras activation via disruption of theras–sos1interaction. pnas(2019).

[6] dirk kessler et al. drugginganundruggable pocket on kras. pnas(2019).

参考资料:

1# cracking kras(来源:nature reviews drug discovery

2# kras抑制剂频获突破,不可成药靶点将成为历史?(来源:药明康德)

3# 勃林格殷格翰将首个泛kras抑制剂bi1701963推进至临床试验阶段,中国将参与全球早期同步开发(来源:医药魔方)

4# nature里程碑:kras抑制剂 pd-1,治愈肿瘤有希望(来源:医药魔方pro

(来源于:医药魔方pro,作者曼话)