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发布日期:2019-11-21

在电影中,科学家往往会在某一瞬间被灵感击中,一时间迷雾散尽,茅塞顿开,实现他们科学生涯的传奇反转。然而这种事情几乎从来没有在现实中发生过,即便是在那些绝顶聪明的家伙身上也鲜有发生。

一个梦幻的时代

在旧金山工业园区附近的一间酒吧,两位学者模样的人正在激烈地讨论问题,他们时而争论,时而沉思,转眼间又把一整张餐巾纸写的密密麻麻。

这两位科学家看上去风格迥异。身着蓝色衬衣的ira mellman看上去睿智而犀利;而一身黑色打扮的华人科学家dan chen则看上去聪明又热情。但他们的确又有很多相同之处。

首先,他们都是顶尖的科学家。ira mellman是闻名世界的分子生物学家,前耶鲁大学教授;而dan chen则是斯坦福大学癌症中心的肿瘤学家。同时,他们又都放弃了惬意的学术生涯,转而投身于风起云涌的新药研发领域。

重要的是,他们都对癌症免疫治疗充满热情,他们无时无刻不在讨论一个让他们着迷的蛋白质分子:pd-l1

在我们人体中,不少正常的细胞表面都携带pd-l1蛋白,它们可以与免疫警察t细胞表面的pd-1蛋白结合,从而抑制免疫反应,而很多癌细胞表面也会产生pd-l1

这样一来,一旦癌细胞靠近免疫细胞,将它的pd-l1结合到免疫细胞的pd-1蛋白上,免疫反应就会被抑制。狡猾的癌细胞就可以通过这种类似踩刹车的方式,逃脱免疫监视。

dan chen(左)和iramellman(右)

时间回到2006年。这一年,著名的抗体药物研发公司medarex公司开始了pd-1抑制剂的临床试验。而此时,身在耶鲁大学的ira教授已经撰写了不少有关pd-l1的文章,chen也已经对pd-l1表现出了极大的兴趣。

站在这个时间点上,pd-1/pd-l1抑制剂还没有展现出改变世界的魔力。然而irachen却都敏锐地意识到:这将是一个改变癌症治疗范式的,千载难逢的机会。

2007年,ira教授加入基因泰克,成为癌症免疫治疗领域副总裁。随后,chen也应邀加入ira的团队。

随后几年,癌症免疫治疗飞速发展,不断有新的研究填补我们对于癌症免疫的认知空白。2013年,irachen联手在《免疫学》杂志上发表了一篇优美的综述,用一个癌症免疫循环圈示意图,简洁生动地展示了癌症免疫纷繁复杂的格局[1]

这张癌症免疫循环示意图展示了癌症免疫中几大重要环节,任何一个环节上出现问题,最后都会导致免疫系统无法有效清除癌细胞。

图片来源:《免疫学》

2016518日早上1005irachen被兴奋的同事团团包围:他们刚刚得知,阿替利珠单抗(atezolizumab)通过fda加速审批,批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌。

这一刻,10年间的日日夜夜像电影画面一样在irachen大脑中闪过。不过对于他们来说,这不是结束,这只是另一个激动人心的开始。

打破30年困局

肺癌猛于虎。

肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。也是我国男性最常见的癌症,2018年,我国约有77.4万的新增肺癌病例,约有69万人死于肺癌。而这其中,小细胞肺癌又是猛虎中的猛虎。

小细胞肺癌患者整体的5年生存率只有6%,甚至低于胰腺癌的8%。因此,这两大癌症,也是美国国家癌症研究所(nci)认定需要重点攻克的顽固型难治癌症

此前,晚期小细胞肺癌的标准治疗方案是含铂化疗。但化疗治疗之后,癌症仍然极其容易复发,再加上转移速度快,晚期小细胞肺癌患者的中位生存期只有大约10个月。

然而,30年的困局,终于被免疫治疗打破了。

2018年的秋天,阿替利珠单抗联合化疗,取得了广泛期小细胞肺癌一线治疗的成功,打破了小细胞肺癌治疗三十年的沉寂。这项历史性的突破,分别在20193月和20199月,被美国fda和欧盟ema正式批准了适应症。

impower133试验的结果,发表在了权威的《新英格兰医学杂志》上:与卡铂依托泊苷的标准化疗联合使用时,阿替利珠单抗把患者的总体生存期(os)从10.3个月延长到12.3个月[2]

突破性的生存期延长之外,免疫治疗的另外一大优势——长期获益也在该试验中得到了体现。从无进展生存期(pfs)角度来看,在阿替利珠单抗治疗后12个月,仍然能保持病情不进展的患者,比例足足是单纯化疗组的两倍还多。

阿替利珠单抗治疗的整体安全性也比较好,并没有在原有化疗的基础上,导致治疗相关不良事件的整体升高,而且患者的上肢和胸部疼痛、呼吸困难等癌症导致的症状整体也有所缓解,生活质量得到了改善[3]

有质量的生存期延长,能给一部分患者带来长期获益,治疗中亚组整体的普遍获益,加上安全性好,这些优势让阿替利珠单抗联合化疗的方案,在被fdaema批准后,很快横扫了各路临床指南,成为小细胞肺癌治疗的全新首选。

圆梦肺癌

除了在小细胞肺癌上的优异表现之外,阿替利珠单抗在非小细胞肺癌一线治疗上,也都交出了良好的数据。

先说impower150试验,也就是在安维汀双药化疗(bcp)方案上升级,让阿替利珠单抗成为第一种一线治疗成功的pd-l1抑制剂的试验。加上阿替利珠单抗之后,免疫治疗的四药联合,就叫abcp方案。

impower150试验的入组患者,是非鳞非小细胞肺癌患者,而对照组使用bcp方案治疗,也是和同类试验不同的,因为bcp方案是免疫治疗时代前,能一线治疗非鳞非小细胞肺癌,效果优于化疗的少数方案之一。

在试验的主要终点中位生存期上,abcpbcp方案的成功基础上更进一步,生存期从14.7个月延长到19.2个月[4]。而且长效获益的趋势,也可以从下图中患者12个月、24个月的生存率上得到体现。

客观缓解率63.5%48%,中位缓解持续时间9.0个月对5.7个月,中位pfs时间8.3个月对6.8个月,这一系列试验的次要终点,同样体现了abcp方案对比bcp的进步,如果是对比过往的化疗历史数据,优势可能会更明显。

优秀疗效数据的基础上,再加上不错的安全性和整体获益,让abcp四药联合的治疗方案在2018年底被fda正式批准。后续一系列临床试验的结果证实,对一些特定的患者群体,使用阿替利珠单抗治疗肺癌,还能做做变招。

比如在前不久的欧洲肿瘤内科学会(esmo)年会上,公布的impower110试验结果显示,针对pd-l1高表达的肺癌(不限病理学类型)患者,阿替利珠单抗单药治疗的效果明显优于化疗,患者的总体生存期从13个月延长到20个月[5]

同样是针对非鳞癌患者,impower130试验中把化疗方案变一变,四药联合就可以改成不加安维汀的三药,也能够保持疗效[6]110130150,极似等差数列排开的三大试验都取得了成功,不过110/130两项试验的方案尚未正式获批。

说起150,就自然会让人联想到最近同样实现零的突破,攻破中国最常见癌症之一——肝癌堡垒的imbrave150试验,这项试验同样是阿替利珠单抗当主角,联合安维汀进行治疗。

而在impower150试验中,阿替利珠单抗就体现了对肺癌肝转移出色的疗效,患者的整体生存期从9.4个月延长到13.3个月,这个肺癌曾经最凶险的亚组,也没有在免疫治疗中掉队[7]。同样是150,部位也同在肝脏,这算不算是某种关联呢?

十几年前,确诊晚期肺癌或肝癌对于患者来说,几乎就意味着绝症。在当时的人们看来,癌症几乎是不可战胜的。而随着治疗技术的发展,这一切都正发生着改变。

(来源于:奇点糕 奇点网)