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发布日期:2019-12-12

2017年,美国fda批准了诺华和凯特的两款靶向cd19car-t细胞疗法,给许多白血病和淋巴瘤患者带来了希望。然而,对于实体瘤,car-t一直没有突破。125日,诺华宣告暂时放弃car-t治疗实体瘤的技术开发,侧面反映了其困难重重。

实体瘤区别血液瘤的一个关键是其微环境。car-t细胞静脉注射后,很难进入到肿瘤组织并大量扩增。近日,弗雷德·哈钦森癌症研究中心一项研究表明,在卵巢癌的临床前模型中,包埋于镍钛薄膜的car-t细胞可以缩小肿瘤,有望摆脱car-t细胞治疗实体瘤的困境。该研究成果发表在近日的《naturebiomedical engineering》杂志上。

血液瘤约占癌症比例的10%,实体瘤占比90%“car-t之父”carl h. june曾预测,在5年之内,car-t疗法可治愈所有的血液肿瘤。而对于实体瘤,由于缺乏理想靶抗原、肿瘤微环境、异质性等原因,一直没有突破性进展。

对于实体瘤,静脉注射car-t细胞后,car-t细胞很难进入肿瘤组织中,即使是进入肿瘤组织的car-t细胞,也因为肿瘤微环境中免疫抑制因子、营养失衡等因素难以增殖并发挥杀伤功能。在该研究中,研究人员将car-t细胞包埋于镍钛薄膜中,在小鼠模型中,可消除70%肿瘤,并可使car-t细胞扩增232倍。该研究成果为细胞疗法有效对抗实体瘤迈出了重要一步。

包埋有car-t细胞的镍钛合金示意图。左侧为片状薄膜,在该研究中用于实体瘤治疗;右侧为管状支架,在该研究中用于肿瘤支架

该镍钛薄膜厚度为10μm,采用纤维蛋白凝胶进行包被。由于细胞毒性t细胞表达纤维蛋白整合素,car-t细胞可快速迁移至纤维蛋白凝胶中。同时,纤维蛋白凝胶中添加有cd3cd28cd137抗体,可促进car-t细胞的快速扩增。

在小鼠卵巢癌肿瘤模型中,研究人员 将靶向肿瘤抗原ror1car-t细胞包埋于上述镍钛薄膜中,并植入被卵巢癌细胞侵袭的小鼠隔膜处。在第20天,70%的小鼠肿瘤已经完全消失。

小鼠卵巢癌肿瘤模型的癌细胞生物发光成像。左图为未经t细胞治疗的对照,右图为包埋未经修饰的t细胞的镍钛薄膜对照,中间3组处理方式分别为静脉注射car-t细胞、瘤内注射car-t细胞、包埋于镍钛薄膜的car-t细胞

而且,对t细胞的生物发光成像表明,包埋于镍钛薄膜中的car-t在肿瘤部位出现明显的扩增,是静脉注射的500多倍,是瘤内注射的800多倍。

小鼠卵巢癌肿瘤模型的car-t细胞生物发光成像。左图为未经t细胞治疗的对照,右侧3组分别为静脉注射car-t细胞、瘤内注射car-t细胞、包埋于镍钛薄膜的car-t细胞

镍钛合金是一种形状记忆合金,具有很好的生物相容性,已应用于骨折后修复、牙齿矫正、动脉支架、肿瘤支架等。利用磁控溅射技术可以制备出复杂的、高结构分辨率的镍钛薄膜。一些晚期癌症会压迫血管、消化道、呼吸道,临床上对于这种恶性梗阻的治疗方法通常的采用镍钛合金支架。然而,在植入体内后,由于肿瘤侵袭,会导致再次阻塞。

在该研究中,研究人员发现,用包埋有car-t细胞的镍钛管状薄膜可阻止肿瘤生长,避免发生阻塞。因此,这种方法在肿瘤支架中有很好的应用前景。不过,这种方法还需要更多临床试验的验证,以评估其安全性和适用范围。

与传统细胞递送技术相比,这种car-t细胞递送方法对于实体瘤的细胞治疗很有优势。由于这种镍钛薄膜具有高度可定制性(比如三维支架),因此可以通过专门的设计来提高肿瘤治疗效果。

可定制的高精度镍钛薄膜

聚合物支架的结构和孔径大小具有一定的随机性,而这种镍钛薄膜的结构和孔径是高精度的,这就为准确预测car-t细胞迁移和释放提供了可能,也提高了结果的可重复性。另外,该薄膜厚度仅为10μm1平方厘米可递送7.9 × 106 个细胞,避免了褐藻酸盐支架、水性凝胶等过厚导致的氧气和营养物质交换问题。而且,添加的cd3cd28cd137抗体对car-t细胞的效果与相应的抗体磁珠效果类似。

总之,该研究设计的这种镍钛薄膜是一个高度灵活的系统,对免疫细胞杀伤肿瘤具有定位和支撑功能。通过对结构、形状、细胞因子等因素的设计,可用于多种实体瘤的细胞治疗。

参考文献:

nitinol thin films functionalized withcar-t cells for the treatment of solid tumours, nature biomedical engineering(2019). doi: 10.1038/s41551-019-0486-0.

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