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发布日期:2020-05-12

来源于:bioworld

对于每个个体而言,疼痛都是一种非常不愉快的感受,是临床上最为常见的一类疾病,目前,全球有将近20%的人常年遭受慢性疼痛的困扰。

nav1.7、nav1.8和nav1.9三个钠通道亚型在外周感觉神经纤维末端高表达,对于动作电位的启始和传导至关重要,调节感觉神经元的兴奋性,调控外周疼痛,然而,三个离子通道之间的相互关系尚不完全清楚。

蜘蛛等有毒动物的毒液是它们防御和捕食的分子武器。毒液中包含的多肽毒素是细胞膜上的离子通道的天然配体,由于其靶向的特异性,对解析离子通道结构与功能和探究重要生理与病理机制具有重要作用,同时也是创新药物研发的宝贵资源,倍受神经生物学和药理学研究者的关注。

近日,湖南师范大学刘中华教授和华中科技大学/中国科学院神经科学研究所刘静宇教授团队合作,在 nature communications 在线发表了题为:spider venom-derived peptide induces hyperalgesia in nav1.7 knockout mice by activating nav1.9 channels 的最新研究成果。

该研究发现一种对电压门控钠通道具有新型作用模式的蜘蛛毒素hptx1,其抑制nav1.7、激活 nav1.9、但不影响 nav1.8。

众多周知,nav1.7是疼痛治疗的一个重要靶点,抑制nav1.7在疼痛动物模型上产生镇痛效果,然而hptx1对野生型小鼠却具有致痛作用,甚至能恢复nav1.7-ko小鼠的伤害感受疼痛行为;临床和遗传学研究证明nav1.9与疼痛密切相关,增强nav1.9的功能可致痛,hptx1诱导小鼠疼痛可能是由于其增强nav1.9功能导致的,该研究通过毒素对nav1.9-ko小鼠的研究证明了这一点;再者,通过对三种钠通道基因敲除小鼠外周伤害感觉神经元细胞的电生理研究,阐明了激活nav1.9可补偿由于nav1.7的缺失而造成对动作电位的影响,但并不能补偿nav1.8的缺失;最后,毒素作用分子机制研究发现nav1.9的第四个结构s3-s4胞外连接片段上与nav1.7第二个结构域的s3-s4胞外连接片段上存在一个保守的酸性氨基酸谷氨酸是毒素作用的关键位点。

该研究有如下三个重要意义的研究结果:

1、 为nav1.7相关的先天性无痛症治疗提供了新的策略、新的靶点和药物先导分子;

2、 揭示nav1.7、nav1.8和 nav1.9三个通道在动作电位的产生以及疼痛信号传导中共同精细调节神经元兴奋性;

3、 为nav1.9在疼痛感知中的重要角色提供了药理学证据,填补了nav1.9在疼痛信号传导研究中的药理学研究空白。

据悉,湖南师范大学周熙博士和华中科技大学马廷斌博士生为论文共同第一作者;湖南师范大学刘中华教授和华中科技大学/中国科学院神经科学研究所刘静宇教授为论文的共同通讯作者;该课题还得到了华中科技大学同济医院的张咸伟教授和湖南师范大学梁宋平教授等的大力支持, 是众多师生合作的重要成果。该研究得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目和中国博士后基金等资助。

论文链接: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16210-y